Niere

Bestimmung von harnpflichtigen Substanzen im Plasma

Bestimmung von zB Harnstoff, Kreatinin, Kreatin, Harnsäure 
-> stammen aus intermediärem Stoffwechsel (Stoffwechselprozesse an Schnittstelle Anabolismus & Katabolismus)
-> Stickstoff als gemeinsamer Bestandteil
-> Ausscheidung hauptsächlich über Niere, da harnpflichtige Substanz

-> verminderte Ausscheidung führt zu erhöhter Plasmakonzentration 
     (auch möglich durch vermehrte Zufuhr/endogene Bildung)
-> zur Überprüfung der Nierenfunktion

Harnstoff & Plasmakonzentration

• Synthese von Harnstoff in Leber aus Ammoniak (Harnstoffzyklus)
• entgiftetes Endprodukt der Proteinverdauung -> Ausscheidung über Niere
• CAVE
  unabhängig von Nierenfunktion Schwankung der Harnstoff Konzentration im Plasma
  - erhöht nach proteinreicher Nahrun
  - erhöht bei verstärktem Proteinabbau (Fieber, Gewebsabfall)
  - außerdem wird Harnstoff im Tubulussystem wieder eingeströmt
• aus Plasmakonzentration von Harnstoff kein Rückschluss auf GFR möglich

Kreatinin & Plasmakonzentration

= Protein des Muskelstoffwechsels, gebildet aus Kreatin 

• weitgehend konstante Abgabe ins Plasma, d.h. konstante Konzentration
• vgl Harnstoff:
  - nicht abhängig von Stickstoffaufnahme und Proteinmetabolismus
  - fast ausschließlich über Filtration in Tubulussystem (keine Rezirkulation)
• d.h. Störungen der Filtration führen zu erhöhter Konzentration im Plasma
• für Rückschlüsse auf GFR

Renale Clearance

= Maß für Entgiftungsleistung der Niere

• gibt an, wie viel Plasmawasser pro Zeiteinheit bei einmaliger Passage von einem Stoff befreit wurde
• ist also abhängig von Filtration,Sekretion und Resorption eines Stoffes
• gibt Aufschluss über Funktionsfähigkeit der Niere 
  
  zB Glucose: wird filtriert und anschließend vollständig resorbiert, sodass Clearance = 0, da kein Plasmawasser von Glucose gereinigt werden muss
  -> wenn Clearance Wert davon abweicht, Hinweise auf Störung der Resorption
  -> ABER erhöhte Plasmakonzentration eines resoprtionspflichten Substraten kann dazu führen, dass Resorptionskapazität überschritten und Substrat bei intakter Niere nicht vollständig resorbiert wird (vgl. Diabetes: Glucose in Urin, bei zu hoher BZ Konzentration)

Berechnung renale Clearance

• wird eine Substanz ausschließlich filtriert (nicht sezerniert oder resorbiert), kann über Ausscheidungsverhalten die Filtrationsleistung bestimmt werden
  
  filtrierte Menge = GFR x c(x)_P 
  GFR = Glomeruläre Filtrationsrate
  c(x)_P = Plasmakonzentration der zu überprüfenden Substanz (zB Kreatinin, Inulin)
   
• mit dem Urin pro Zeiteinheit ausgeschiedene Menge 
  
  ausgeschiedene Menge = (V)_U x c(x)_U
  (V)_U = Urinvolume pro Zeit
  c(x)_U = Konzentration der Substanz im Urin
   
• wird Substanz weder resorbiert, noch sezerniert, dann ist aus dem Plasma eliminierte Menge = mit dem Harn ausgeschiedene Menge
  -> filtrierte Menge = ausgeschiedene Menge
   
• wird eine Substanz unbehindert filtriert und z
  
  GFR x c(x)_P  =  (V)_U x c(x)_U
  -> Umstellung nach GFR
  
  GFR = (V)_U x c(x)_U  / c(x)_P 
  -> rechter Teil der Gleichung = Clearance der Substanz
   
• zur Bestimmung der GFR über Clearance benötigt man also Urinvolumen pro Zeit, Konzentration der Substanz in Urin und Plasma
   
• Interpretation
  - Clearance > GFR, wenn Substanz frei filtriert und zusätzlich sezerniert
  - Clearance < GFR, wenn Substanz frei filtriert und dann rückresorbiert
  - Clearance = GFR, wenn Substanz frei filtriert und vollständig ausgeschieden

Durch welche Verfahren wird die renale Clearance meist bestimmt?

1. Inulin
   - unter physiologischen Bedingungen nicht im Blut vorhanden, muss daher verabreicht werden
   - Messung wie viel des verabreichten Inulin wieder ausgeschieden wird
   - Inulin wird frei filtriert, aber nicht resorbiert, daher Clerance = GFR
   - findet selten Anwendung, da durch notwendige Dauerinfusion umständlich
2. Kreatinin
   - physiologisch im Blut, daher keine Infusion nötig
   - P: Kreatinin wird in geringen Mengen bei vielen Tieren tubulät sezerniert
   -> d.h. Clearance > GFR
   
   - ABER da konstante Kreatinin Freisetzun, kann GFR aus Plasmakonzentration ohne Messung der Ausscheidung abgeschätzt werden
   -> inverse Beziehung GFR und Plasmakonzentration: sinkt GFR um die Hälfte, steigt Plasmakonzentration auf das Doppelte
   -> erst möglich bei stärkeren Einschränkungen der GFR
    
3. Paraaminohippurat (PAH) 
   - wird unbehindert filtriert und zusätzlich vollständig in den Tubuli sezerniert
   - daher entspricht Clearance etwa renalem Plasmafluss (RPF)
   -> C_PAH = RPF
   -> renale Blutfluss (RBF) = RPF / (1-Hämatokrit)

renaler Blut- & Plasmafluss

• renaler Blutfluss (RBF) = Menge an Blut, die pro Minute durch Niere fließt
  -> 20% des Herzminutenvolumens
• renaler Plasmafluss (RPF) = Menge an Blutplasma (flüssiger Anteil des Bluts) , die pro Minute durch Niere fließt
  -> etwa Hälfte des renalen Blutfluss

RBF = RPF / (1-Hämatokrit)

RPF = RBF x (1-Hämatokrit)

• Hämatokrit = Volumenanteil der zellulären Elemente im Blut (v.a. Erythrozyten)

Aufbereitung Endharn im Tubulussystem - Überblick

• aus Primärharn wird im Tubulussystem der Endharn gebildet
• Primärharn gelangt nach Filtration in Tubuli
• Sekretion von weiteren Substanzen 
• Hauptaufgabe Tubuli: Resorption von Stoffen, die dem Körper nicht verloren gehen dürfen (v.a. Ionen Na⁺, Cl^-, Ca2⁺, Mg; Glucose, Aminosäuren, Wasser)
  -> Resorption über verschiedene Transportmechanismen
  -> bei geringer Wasserzufuhr und -ausscheidung (antidiuretischer Zustand)
• proximale Tubuli: große Mengen an NaCl und Wasser gegen kleinen Konzentrationsgradienten -> leck
• distale Tubuli: kleine Mengen gegen großen Konzentrationsgradienten -> dicht (Feineinstellung der Urinzusammensetzung)

Prinzip des tubulären NaCl Transports

• filtrierte Na⁺ wird zu >99% resorbiert
  - proximaler Tubulus 70%
  - Henle Schleife 20%
  - distaler Tubulus & Sammelrohr >9%
• Resorption wird angetrieben von Na⁺/K⁺-ATPase (basolateraler Ausstrom)
  - Austausch von 3 Na⁺ gegen 2 K⁺
  - Na⁺ dabei aus Zelle
• Entstehung Konzentrationsgradient Na⁺
  - Na⁺ diffundiert entlang des Konzentrationsgradienten aus dem Tubuluslumen in Zellinneres (apikaler Natriumtransport)
• zusätzliche Triebkraft durch elektrischen Gradienten
  - Zelle von innen negativ geladen, fördert Na⁺ Einstrom zusätzlich
• durch Na⁺ Diffusion Entstehung osmotisches Gefälle
  - osmotischer Druck = durch Konzentrationsunterschied der in einer Lösung (Wasser) gelösten Teile; treibt Fluss des Lösungsmittels zur Seite der höheren Konzentration an
  - nach Resorption von Na⁺ Konzentration in Tubuluslumen geringer, daher folgt Wasser Natrium in Zellinneres
  -> Da Na⁺ ja resorbiert wird, kann es nicht zurück in Tubuluslumen diffundieren, um Konzentrationsunterschied auszugleichen. Durch das Nachfolgen von Wasser wird der Konzentrationsgradient behoben und die Konzentration der osmotisch wirksamen Teilchen bleibt konstant (ca. 280-300mosmol*kg^-1)
  - isoosmolare Resorption
• basolateraler Ausstrom immer über Na⁺/K⁺-ATPase
• apikaler Natriumtransport unterschiedlichen in verschiedenen Abschnitten des Tubulussystems

NaCl Transport proximaler Tubulus

1. Na⁺

• Transport hauptsächlich im Cotransport mit anderen Substanzen (v.a. Glucose als Symport -> gemeinsam in selbe Richtung)
• der Na⁺ Gradient wird genutzt, um andere für den Organismus wichtige Substanzen zu resorbieren
• Na⁺/H⁺ Antiporter (= Transport in entgegengesetzte Richtungen)
  dadurch Sekretion von Protonen (H⁺) aus Zelle in Tubuluslumen
  -> wesentlicher Mechanismus bei Regulation des Säure-Basen-Haushalt
• Transport von Na⁺ mit Glucose und Aminosäuren ist elektrogen
  = durch den Transport von Na⁺ aus dem Blut entsteht ein Defizit an positiver Ladung im Lumen -> negative Ladung (ca 2mV Potentialdifferenz)
  -> wichtig für Transport von Cl^-

​2. Cl^-

• im frühproximalen Tubulus ausschließlich passive Resorption über parazellulären Weg (Transport über Zwischenräume der Zellen)
• drei Antriebsmechanismen:
  1. Diffusion entlang des elektrischen Gradients (s.o.)
  2. Diffusion entlang des chemischen Gradients
  -> Na⁺ Resorption folgt Wasserresorption aufgrund des osmotischen Gefälles, dadurch Cl^- Konzentration im Tubuluslumen erhöht
  3. durch solvent drag
  = gelöste Ionen werden bei Wasserresoprtion mitgespült (passiver Transport)

NaCl Transport Henle-Schleife

1. dünner absteigender Ast

• besteht aus mitochondrienarmen, kleinen Epithelzellen -> daher dünn
• sehr wasserpermeabel, daher starke Wasserresorption
• ABER keine aktiven Trasnsportmechanismen

2. dicker aufsteigender Ast

• Na⁺ K⁺ Cl^- Symporter
  im Verhältnis 1:1:2 
• Abgabe Na⁺ über Na/K-ATPase in Interstitium
• Abgabe Cl- über Kanal in Interstitium
• keine Wasserkanäle, daher praktisch wasserimpermeabel
  -> Osmolalität (Teilchenanzahl aktiver Substanzen/Kilo Flüssigkeit) im Tubulussystem nimmt ab
  -> dicker Anteil = Verdünnungssegment

NaCl Transport distales Nephron und Sammelrohr

1. distaler Tubulus

• Na/Cl Cotransport
• hohe Wasserpermeabilität, Wasser strömt aus
  -> Osmolalität des Tubulussystems nimmt zu, nach kurzer Zeit wieder isoton (gleich) zu Blutplasma 

2. Sammelrohr

• besteht aus zwei Zellsorten
  1. mitochondrienreiche Haupzellen
  = Feinregulierung des Natrium- & Wasserhaushalt 
  -> Natriumtransport über ENaC = epithelial Na⁺ channel (durch Aldosteron induziert)
  -> Wassertransport über durch cAMP Vermittlung eingebaute Wasserkanäle (durch ADH)
  2. mitochondirenärmere Zwischenzellen
  = dienen je nach Stoffwechselsituation der Acidifizierung/Alkalisierung des Urins
• Resorption entgegen erheblicher Konzentrationsgradienten

Regulation Natriumtransport

vorwiegend Aldosteron, in geringem Maß über Atriopeptin (ANP)

1. Aldosteron

• fördert Resorption von Na⁺ in distalem Tubulus & Sammelrohr durch verstärkte Bildung von apikalen Na⁺ Kanälen (ENaC) und Na⁺/K⁺ ATPase
• Stimulation der K⁺ Sekretion (direkt & indirekt)
• bei hoher Aldosteronkonzentraion: fast gesamtes Natrium wird resorbiert
  -> Konzentration in Urin extrem gering
• bei niedriger Aldosteronkonzentration: fast gesamtes Natrium wird nicht resorbiert und ausgeschieden
  -> erhöhte Konzentration in Urin
• Bildung Aldosteron in NNR
• Ausschüttung Aldosteron durch
  1. Angiotensin II (bei hohem RR)
  2. Hyperkaliämie
  3. Hyponatriämie
  4. ACTH
• wirkt nicht nur in Niere, sondern auch in Dickdarm und Speicheldrüsen (da dort ENaC Kanäle)

2. ANP (atriale natriuretische Peptid)

• in Vorhöfen gebildet
• Ausschüttung bei Dehnung der Herzmuskelzellen
• fördert Na⁺ Ausscheidung durch Hemmung der Resorption im Sammelrohr
• hemmt außerdem Sekretion von Renin, Aldosteron (vgl Renin-Angiotensin-Aldosteron System) und ADH

Bedeutung Niere für Kaliumhaushalt

• Einstellung des K⁺ Haushalts hauptsächlich über Variation der renalen Ausscheidung
• Körper empfindlich für Veränderungen der Kalium Konzentration
  - Kalium wichtige Bedeutung für Membranpotential
  -> zu niedrige Werte = keine Kontraktionen mehr: Arrythmien
  -> zu hohe Werte = Herzstillstand
• Kalium Zufuhr schwankt stark durch Nachrungszufuhr
  -> v.a. bei landwirtschaftlichen Nutztieren & Pflanzenfressern Zufuhr von Kalium über Nahrung deutlich über Bedarf
  -> verstärkte Ausscheidung von Natrium über die Niere (Darm nur geringer Anteil)

Kalium: Filtration, Resorption und Sekretion

1. Filtration

• Kalium wird im Glomerulus unbehindert filtriert

2. Resorption

• proximaler Tubulus: 60-70%
  - Resorption mittels passiver Transport über Diffusion und solvent drag in Interzellularspalt
  - mittels Na⁺/K⁺ ATPase K⁺ aus Interzellularspalt in Zellinneres
  - über Kaliumkanal und K⁺/Cl^- Cotransporter Transport zur Blutseite
  - geringer Anteil über apikalen Kaliumkanal zurück in Lumen: Entstehung Membranpotential (Zellinnere negativ) -> wichtig für andere elektrogene Transporte
• Henle-Schleife: 20-30%
  - dicker aufsteigender Teil: Aufnahme Kalium in Zelle über apikalen Na⁺K⁺2Cl^- Symporter
• distaler Tubulus & Sammelrohr: 5-15%
  - Nettotransport sehr variabel: kann zwischen Resorption und starker Sekretion schwanken
  - ob Resorption oder Sekretion ist abhängig von K⁺ Zufuhr (filtrierter Menge)
  - Resorption über Zwischenzellen mittels K⁺/H⁺ ATPase aus Lumen in Zelle

3. Sekretion

• in Hauptzellen des Sammelrohrs
• über Na⁺/K⁺ ATPase aufgenommene K⁺ wird über apikale Kanäle ins Lumen geschleust
• bei Kaliumüberschuss Sekretion > Resorption
• gesteuert über Aldosteron

Regulation Kaliumausscheidung

• über Aldosteron
  - auch Wirkung auf Natriumhaushalt: aber gegenläufig!
• aktiviert Na⁺/K⁺ ATPase in Hauptzellen 
  - treibende Kraft, um Na⁺ aus Tubulus zu resorbieren
  -> dabei Transport K⁺ in Gegenrichtung, d.h. K⁺ verstärkt in Zellinnerem
• Kalium, das verstärkt in Zellinneres aufgenommen wird, wird auch vermehrt in Tubulussystem sezerniert
• erhöhte Elimination von Kalium 
• Regelkreis
  1. erhöhte Aufnahme Kalium führt zu Zunahme der extrazellulären Konzentration
  2. erhöhte Konzentration stimuliert Aldosteronabgabe in der NNR
  3. Aktivierung Na+/K+ ATPase
  4. Sekretion Kalium in Tubulussystem
  4. erhöhte Elimination Kalium aus Körper über Urin

Wechselwirkungen Natrium Kalium

P: Natrium und Kalium durch Aldosteron reguliert, allerdings gegenläufig

• Natrium Resorption nimmt durch Aldosteron zu
• Kalium Sekretion nimmt durch Aldosteron zu

bei Natriummangel

• Ausschüttung von Aldosteron
• führt zur verstärkten Resorption von Natrium, Ausgleich Mangel
  ABER
• erhöhte Sekretion von Kalium: Hypokaliämie

bei übermäßiger Kaliumzufuhr

• Ausschüttung Aldosteron
• verstärkte Sekretion & Ausscheidung von Kalium
  ABER
• erhöhte Resorption von Natrium: Hypernatriämie
• v.a. bei landwirtschaftlichen Nutztieren: Kaliumzufuhr begrenzen!

Harnkonzentrierung - Grundlegendes

• Menge des pro Zeiteinheit ausgeschiedenen Harns ist abhängig von
  1. aufgenommenem Wasser
  2. Umgebungstemperatur
  3. körperliche Arbeit (löst andere Wege der Wasserabgabe aus)
• Säugende Jungtiere = höhere Flüssigkeitsaufnahme bezogen auf Körpermasse als erwachsene Tiere
  -> tägliche Harnmenge daher höher
  -> aber niedrigere Osmolalität des Harns
• Niere ist in der Lage Harn zu konzentrieren und so an Wassermangel anzupassen (weniger Flüssigkeitsverlust über den Harn)
  -> je nach Tierart Konzentration des Harns auf 4-12 fache der Plasmaosmolalität (=Antidiurese)

Worauf beruht die Harnkonzentrierung?

• Fähigkeit zur Harnkonzentrierugng + Minimierung der Harnmenge abhängig von Länge Henle-Schleife und Effektivität der Gegenstromsysteme
• zwei Gegenstromsysteme
  1. zwischen absteigendem und aufsteigendem Teil der Henle-Schleife
  2. zwischen aufsteigendem Teil der Henle-Schleife und Sammelrohr

Was ist die Voraussetzung für die funktionierenden Gegenstromprinzipe?

unterschiedliche Transportcharakteristika in den einzelnen Tubulusabschnitten

1. absteigender Teil Henle Schleife
   = hohe Wasserpermeabilität
2. aufsteigender Teil der Henle Schleife
   = aktive Na⁺ und Cl^- Resorption
3. Sammelrohr
   = hohe Wasserpermeabilität wenn ADH wirksam
4. medulläres Sammelrohr (unterer Anteil, in Nierenmark lokalisiert)
   = Harnstoffresorption