Was ist eine Hemizygotie ?
Bezeichnet nur einmal vorhandene Gen-Loki in der DNA (z.b. X-Chromosomen Gene bei einem Männlichen Individuum)
Was ist ein Heterogenie ?
Bezeichnet verschiedene Gene, die den gleichen Phänotyp bewirken können (z.b. 2x blaue Augenfarbenanlage)
Was ist mit Expressivität gemeint ?
Art und Ausmaß der Ausprägung des Phänotyps (Erscheinungstyps) durch ein merkmalsauslösendes Gen
—> fehlt diese spricht dies für eine verminderte Penetranz
Was ist ein Basisrisiko und wie hoch ist es etwa ?
Allgemeines Risiko, dass bei einer Geburt eine nicht vorhersehbare Störung/Erkrankung vorliegt
—> 3-5%
Was bezeichnet eine Aneuploidie ?
Abweichung von der normalen Chromosomenzahl nach oben oder unten (z.b. 45 / 47)
Nennen Sie Merkmale und Beispiele für NICHT-Mendelsche Erbgänge!
Mitochodriale Vererbung = Maternal (Cave: neuerdings auch paternal gering möglich, siehe Unterlagen) —> Töchter und Söhne gleichermaßen betroffen!
— Oxidation Phosphorylierung gestört (Citratzyklus) = Herz, Leber, Niere, Gehirn
Multifaktorielle Vererbung
Epigenetische Vererbung (Imprinting-Störungen)
Nennen Sie kurz Merkmale für die folgenden Färbemethoden:
QFQ; CBG; NOR-Bandenfärbungen
QFQ = Fluoreszensfärbung des distalen Segments des langen Arms des Y-Chromosoms
CBG = Färbung der heterochromatischen Retion (Satelliten-DNA); Zentromer
NOR = Färbung des Nucleolus-organisierenden Zentrums
Nennen Sie die wichtigsten Merkmale eines X-Chromosomal-rezessiven Erbganges !
Träger mit Phänotyp meist Männer
Betroffene Männer = ALLE Töchter sind Konduktorinnen; Söhne NICHT Betroffen
Betroffene Frauen = Söhne 50% betroffen und Töchter 50% Konduktorinnen
Konduktorinnen können eine abgeschwächte Symptomatik entwickeln
Beispiele:
— X-Inaktivierung, (Keimzellen)Mosaik
Was ist eine Insertion ?
Unter einer Insertion versteht man „eingeschobenes“ chromosomales Material; z.b. 46,XX,ins(2)(p13q21q31)
—> bei der Bezeichnung ist das Segment zwischen 2q21 und 2q31 auf dem kurzen Arm p13 eingeschoben
Was ist ein Imprinting?
Bezeichnet eine durch die Eltern mitgegebene spezifische Aktivität/Expressivität eines Gens.
—> kann sich im laufe des Lebens ändern durch eigenes Imprinting für die Nachkommenschaft
Benennen Sie die wichtigsten Merkmale des monogenen Autosomal-Rezessiven Ergangs und die Wahrscheinlichkeiten für verschiedene Elternkonstellationen (Hetero+Hetero; Homo+Hetero) !
Typischerweise Elterngeneration beide Heterozygot —> Eltern gesund, Mädchen und Jungen gleich betroffen
Heuristik
—> schwere Kinder/Jugenderkrankungen (PKU; GalakÄmie) Autosomal-Rezessiv
— ebenfalls Hämochromatosen; spinale Muskelatrophien
Wahrscheinlichkeit für die Kinder:
— Hetero + Hetero = 1/4 = 25%
— Homo + Hetero = 1/2 = 50%
Was gibt der Verwandschaftsgrad „r“ an bei einer Konsanguität ?
Konsanguität = Verwandtenehe
r = Anteil des gleichen ererbten Allele
— maximal r = 1/2 = Geschwister (Inzest)
— Cousin/Cousine 1. Grades = 1/8 = 12,5%
Was ist ein Wiederholungswahrscheinlichkeit von multifaktoriellen Krankheiten, wie hoch ist diese bei verschiedenen Verwandschaftsgraden ? Welche Ausnahmen gibt es z.b.?
Wiederholungswahrscheinlichkeit bezeichnet das entstehen multifaktorieller Erkrankungen die nicht monogen vererbt werden.
Statistisch gilt:
— Verwandte 1. Grades haben ein ca. 3% über dem Basisrisiko liegende Häufigkeit, was Erkrankungen angeht.
Ausnahmen sind:
— Diabetes Typ II und Schizophrenie; dort sind die Raten teils deutlich höher
Was ist eine Homozygotie ?
Bezeichnet eine Reinerbigkeit; d.h. Auf den jeweiligen Gen-Loki sind die gleichen Allele zu finden auf den homologen Chromosomen (z.b. aa)
Benennen Sie die wichtigsten Merkmale des X-Chromosomal-rezessiven Erbganges (XLR) !
Merkmalsträger = meist männlich
Alle Töchter (bei erkranktem Mann) = Konduktorinnen
—> Söhne von Konduktorinnen = 50% betroffen
—> Töchter von Konduktorinnen = 50% wieder Konduktorin
Konduktorinnen können diskrete Symptome haben
—> X-Inaktivierung
Nennen Sie Indikationen für eine Prä- und Postnatale Chromosomenanalyse !
Pränatal:
— Chorion/Amnionbiopsie oder Nabelschnurblut
— Mutter >35 LJ. / pathologischer US-Befund oder Serumscreening / Abort
Postnatal
— peripheres Blut / Hautfibroblasten, Tumorgewebe, Knochenmark
— Verdacht von Autosomen/Gonadosomen; Fertilitätsprobleme; Leukämie
Was ist ein Keimzellenmosaik ?
Bei einer Störung der Keimzellen liegen sowohl solche mit der Störung (z.b. Chromosomenstörung; 0 oder YY) vor und auch solche ohne.
Was ist ein Allel ?
Eine oder mehrere alternative Formen des Gens am selben Ort
Wie unterscheiden sich bei der molekulargenetischen Diagnostik die direkte und die indirekte Methode ?
direkt = sucht direkt nach URSÄCHLICHEN genetischen Veränderungen bei einer Krankheit
indirekt = vergleicht verschiedene DNA-Marker, die NICHT URSÄCHLICH aber mit dem Krankheitsgen bzw. Der genetischen Veränderung eng gekoppelt sind
Nennen Sie für die für die Herstellung einer Metaphasenplatte benötigten Schritte grob und die dafür benötigten Substanzen !
Schritte
1. Ansatz von Lymphozytenkultur (aus heparinisiertem Blut)
2. Kultivierung in Nährmedium (mit PHA; Phytohämagglutinin —> Proliferisation der T-Lymphozyten)
3. Aufarbeitung (Colchizin-Zugabe, Zentrifugation)
4. Präparate-Herstellung (Hypotone Lösung, Auftragen)
Was bezeichnet eine Haploidie ?
Ist bezeichnet für einen einfachen Chromosomensatz (1n), z.b. bei Keimzellen
Was bezeichnet eine Monosomie ?
Bezeichnet das fehlen eines Chromosomens von einem Homologen Chromosomenpaar (z.b. nur 1x das Chromosom 15)
Beschreiben sie die Ungefähren Zeiträume für die Anfälligkeit bei Embry-/Fetopathien !
Blastogenese = Präimplantation = Alles oder Nichts
1+2 EW = Präimplantation
3-7 EW = Größere Missbildungen an Systemen möglich
ab 8 EW = Funktionseinschränkungen bei ausgebildeten aber unausgereiften Systemen
Nennen Sie die Besonderheiten der Ultraschalldiagnostik !
Pränatal möglich, Trisomieerkennung möglich aber erst spät bei sichtbarer Fehlbildung
— Domäne = Rechtzeitiges Erkennen von Fehlbildungen
Was bezeichnet eine Euploidie ?
normaler Chromosomensatz (z.b. 46,XX)
Was ist ein Genlocus ?
Bezeichnet die physikalische Position eines Gens in der DNA-Sequenz bzw. Auf einem Chromosom
Beschreiben Sie die Multiplex-Ligation-Dependent-Probe-Amplification (MLPA) und deren Besonderheiten !
1. DNA-Denaturierung und Hybridisierung der MLPA-Sonden
2. Ligation
3. PCR-Reaktion mit M13-Universal-Primern (nur ligierte Sonden werden amplifiziert; der forward-Primer ist dabei Fluoreszenz markiert)
4. Auftrennung (Kapillargelelektrophorese)
5. Auswertung
Was ist eine Konsanguität und die Konsequenz daraus ?
Bezeichnet eine Blutsverwandschaft; z.b. geografischer oder sozial abgeschotteten Bevölkerungsgruppen
—> z.b. Ehe von Cousin/Cousine = erhöhtes Risiko für Autosomal-rezessive Erkrankungen und multifaktorielle Störungen
Was bezeichnet ein Ring-Chromosom ?
Bezeichnet ein Chromosom, dass aus einem oder mehreren Chromosomen zusammengesetzt ist und in einer Ringform vorliegt.
Was ist ein Isochrom ?
Bezeichnet ein aus 2 homologen Armen bestehendes Chromosom (z.b. statt 2 kurzen und 2 langen armen bestehend aus 4 langen Armen)
Nennen Sie Merkmale der Amniozentese und Chorionzottenbiopsie und deren Anwendungsgebiet/Nutzen !
Invasive Fruchtwasserentnahme durch die Bauchdecke
Test auf Alpha-Fetoprotein und Acetylcholinesterase
— Fehlgeburtrisiko von 0,5 - 1 % (Beide)
Chorionzottenbiopsie
— ab 11 SSW; bei allen autosomal-rezessiv und familiär-erblichen Erkrankungen (besonders sicheres, frühes Ergebnis)
Nennen Sie die wichtigsten Merkmale eines X-Chromosomal-dominanten Erbgangs !
Betroffene Männer = NUR betroffene Töchter, Söhne gesund (X von der Frau)
—> Lethalitätsfaktor bei Hemizyotie für Männer
Betroffene Frauen = Sohn und Tochter 50% WHW für die Erkrankung
—> mildere Symptomatik bei Frauen = 2 X-Chromosom
Beispiele:
— Fragiles X-Syndrom (partielle X-Inaktivierung)
— Rett-Syndrom
Beschreiben Sie die Pränatal-Diagnostischen Methoden des Ersttrimester-Screenings und der NIPD !
Ersttrimester-Screening = IGEL; Nackenfaltenmessung + Serumuntersuchung der Mutter 11 - 14 SSW
— 80-90% der Trisomien (13,18,21) erkannt aber auch hoch falsch positiv
NIPD (Non-Invasion-prenatal-diagnosis)
— Blutanalyse der Schwangeren ab 9 SSW
— Trisomie 21, 18 und Monosomie X werden erkannt
Nennen Sie die Anzahl und die Phase der zu Untersuchenden Chromosomen bei einer Karyotypanalyse !
Phänotypisch normal = 11 Zellen
Pränatale Diagnostik = 15 Zellen
Auffällige Personen = 15 Zellen
Chromosomenuntersuchung von mindestens 5 Metaphasen!
Nennen Sie wichtige Teratogene Medikamente und deren Wirkung auf den Embryo/Fetus!
Cumarine (Gerinnungshemmer) = 6 - 9 SSW = Warfarin-Syndrom; Wachstums und geistige Entwicklungsstörungen
Lithium (Schwermetall) = Herzfehler
ACE-Hemmer (RR-Senker) = Oligohydramnion; Nierenversagen Neonatal
Was ist eine Adduktion ?
Beschreibt das zusätzliche Vorhandensein von Material unbekannter Herkunft; z.b. 46,YY,add(19)(p13)
Benennen sie die wichtigsten Faktoren bei einem Autosomal-Dominanten Erbgang (nach den Mendel´schen Regeln) !
- häufig sichtbare Fehlbildungen
- ursächliches Gen liegt auf einem Autosom —> Jungen/Mädchen gleich häufig betroffen
- bereits bei Heterozygotie Phänoypische Ausprägung
- NICHT bei Nachkommen gesunder Eltern —> (WHW ca. 1-6%)
Abweichungen
—> Neumutation; verminderte Penetranz; geringe Expressivität; Altersabhänig
Beispiele
—> Chorea Huntington; erblicher Darmkrebs
Was bezeichnet ein marker Chromosom ?
Bezeichnet ein strukturell abnormales Chromosom, das nicht näher identifiziert werden kann.
Was ist eine Derivate Chromosomen ?
Beschreiben veränderte Chromosomen aufgrund von Umbauten, bei denen mindestens 2 oder mehr andere Chromosomen involviert sind. Die Begriffsbezeichnung (der) bezieht sich auf das Chromosom mit einem intakten Zentromer.
Ab wann gilt eine Krankheit als „Selten“ ?
Ab weniger als 5/10.000 bzw. ca. 4 Millionen in Deutschland = ca. jeder 20.
Was ist eine Heterozygotie ?
Bezeichnet eine Mischerbigkeit, d.h. An den gleichen Gen-Loki sind jeweils unterschiedliche Allele zu finden auf den homologen Chromosomen
Was ist eine Compound-Heterozygotie ?
Mutation im gleichen Gen väterlicher und mütterlicherseits
Was bezeichnet eine Robertsonsche Translokation ?
Fusion der langen (q)-Arme von zwei akrozentrischen Chromosomen mit Verlust der kurzen Arme
z.b. 45, XY, rob.(14;21)(q10;10)
—> Fusion der langen arme von Chromosom 14 und 21 mit Verlust derer kleiner Arme; deswegen auch nur 45 Chromosomen
Was ist das besondere an der Genomweiten molekularen Karytypisierung ?
Wird mittels Array-CGH (Comparative-genommen-Hybridisation) ähnlich der FISH auf Kopienzahlveränderung untersucht. Die Auflösung ist zum Teil weit unter 200 kilobasen möglich, was 200x höher als bei der klassischen Karyotypisierung ist.
Was bezeichnet eine Trisomie ?
Bezeichnet das dreifache Vorhandenseins eines Chromosomen (z.b. Trisomie 21) (47, XY + 21)
Was ist die Allel-Frequenz ?
Häufigkeit eines bestimmten Allels in der Bevölkerung (z.b. 1/10000)
Was ist eine Duplikation ?
Verdopplung chromosomalen Materials z.b. wenn sich ein teil eines kurzen Arms verdoppelt (dupliziert) hat; z.b. 46,XX,dup(1)(q22q25)
Was ist ein Genotyp ?
Genetische Ausstattung eines Individuums an einem Genort (z.b. Locus für Augenfarbe auf den Chromosomen; keine Aussage über den Erscheinungstyp)
Was ist ein Haplotyp ?
Bezeichnet eine Reihe von Allelen an ein gekoppelten Loci auf einem Chromosom
Was bezeichnet ein dicentrisches (dic) Chromosom ?
Bezeichnet das Vorhandensein von 2 Zentromeren in einem Chromosom.
Beschreiben Sie kurz die FISH-Methode und die in der Diagnostik zum Einsatz kommenden Marker !
FISH = Fluoreszens-in-Situ-Hybridisierung
—> Ist ein Verfahren, bei der bestimmte Abschnitte der Chromosomen an Marker gekoppelt werden um diese sichtbar zu machen.
WCP = Whole-Chromosom-Painting; gesamtes Euchromatin wird markiert
LSI = Locus-specific-identifiert; Markierung von Krankheitsrelevanten Loci
CEP = Chromosom-enumeration-probe; Markiert subtelomere Satelliten die Chromosomen spezifisch sind und aberrationen z.b. an den Telomeren nachweisen kann
Was ist eine Pleiotropie ?
Bezeichnet das (Ein)wirken eines Gens auf verschiedene, nicht miteinander zusammenhängende Phänotypische Merkmale (z.b. Große Ohren und Augenfarbe)
Beschreiben Sie das Schwellenwertmodell der Multifaktoriellen/komplexen Vererbung und dessen Inhalt / Bedeutung !
(Polygen / Multifaktoriell = Synonym)
Beschreibt das nicht einer, sonder das Zusammentreffen von mehreren Genen (Einzelfaktoren) zu einer Erkrankungsmanifestation führen
Grenze bildet der „Schwellenwert“ ab dem eine Pathologie auftritt
Beispiel = Arteriosklerose; Intelligenz
Es gibt einen Carter-Effekt = Geschlechtsbevorzugung (paradoxes Wiederholungsrisiko)
Was ist ein Crossing-Over ?
Austausch genetischer Infomationen in der Prophase I der Meiose I
Was bezeichnet eine Diploidie ?
Bezeichnet Zellen, die einen normalen (doppelten; 2n) Chromosomensatz haben (z.b. 46 = 22 + 22 + 2 Geschlechtschromosomen)
Was bezeichnet eine uniparentale Disomie ? (upd)
Bezeichnet, dass ein homologes Chromosomenpaar vom selben Elternteil stammt; z.b. 2x Chromosom 8 von der Mutter. Dies kann zu fehlerhaften (da Gegenteilig fehlenden) Genexpressionen führen. Ebenfalls wird dies in Verbindung mit „Imprinting-Krankheiten“ verknüpft.
Was ist die Penetranz ?
Bezeichnet die Häufigkeit, mit der sich ein solches Gen im Erscheinungsbild manifestiert (Phänotyp)
—> auch teilweise als Expressivität bezeichnet
Was bezeichnet eine Triploidie ?
Bezeichnet das Vorhandensein eines 3-fachen Chromosomensatzes (3n; z.b. 69, XXX)
Nennen Sie die wichtigsten Merkmale und Inhalt der GTG-Bandenfärbung beim Chromosomenbänderungsverfahren !
Behandlung der Chromosomen mit Giemsa
AT-reiche Regionen färben sich stärker (dunkler) GC weniger (hell)
Mehrzahl der Gene, insb. „Housekeeping-Genes“ liegen in der hellen Region (GC) (z.b. Zellphysiologische Prozesse; Energiestoffwechsel)
Entwicklungs-/Gewebsspezifische liegen eher in den dunkleren Regionen (AT)
Merke: Veränderungen in den hellen Banden sind deutlich Gravierender!
Was ist der Carter-Effekt und was sagt das über das Wiederholungsrisiko aus ?
Auffällige Geschlechterverteilung (Geschlechtsbevorzugung) (z.b. Mädchen Hüftgelenkdysplasie und Jungen Magenatresie)
Paradoxe Widerholungswahrscheinlichkeit:
— Erkrankt das häufiger betroffene Geschlecht = Nachkommen geringeres Risiko WHW
— Erkrankt das weniger häufig betroffene Geschlecht = Nachkommen höheres Risiko WHW
Was ist die Hardy-Weinberg-Formel (Regel) ?
1 = p + q
1 = p^2 + 2pq + q^2
Wobei gilt:
q = Homozygotenhäufigkeit (Merkmalsausprägung)
p = Homoygotenhäufigkeit (Keine rezessiven Merkmale)
pq = Heterozygotenhäufigkeit (Merkmalsträger ohne Ausprägung)
Was ist eine Chromosomale Aneuploidie ?
Bezeichnet das fehlen oder hinzuaddieren von Chromosomen; Risiko steigt mit dem Alter der Mutter
—> XX; 0
Was ist eine terminale, was eine interstitielle Deletion ?
Deletion = Verlust chromosomalen Materials
Terminal = z.b. endständige termination 46,XY,del(5)(q13)
Interstitiell = innerhalb eines Gens gelöschte Sequenz z.b. 46,XY,del(5)(q13q33)
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